基于肠促胰素的血糖高度集中：未来 50 年的发展

肠促小肠以次（Incretin）是一类在饲料糖类微粒诱导下，由肠胃部内新陈代谢线粒体催化新陈代谢的激以次，可通过促成β线粒体的小肠岛以次新陈代谢、选取性α线粒体不适当的小肠升淀粉以次新陈代谢、延缓胃部排空及选取性皮质醇等多个简而言之参与RX-高血压二阶通气。

在过去的十年内都，基于肠促小肠以次的放射治疗止痛物，最主要小肠高高血压以次样胺 1（GLP-1）肽对乙酰氨基酚和二胺基胺酶（DPP-4）肽，提高了对 2 M-乳癌的连续性管理。以外的放射治疗选取最主要长效 GLP-1 肽对乙酰氨基酚、GLP-1 嘌呤和基石小肠岛以次以一般来说比例重新组合的混药品以及腹膜脑的可长时间输注 GLP-1 肽对乙酰氨基酚的微M-阻绝泵。

不曾来，类固醇或喷出 GLP-1 嘌呤有显然带进现实。此外，类固醇促 GLP-1 新陈代谢剂如通过 G 复合物氨酸肽、核法尼醇 X 肽（FXR）以及 G 复合物氨酸胆汁酸介导肽（TGR5）以外仍在科学研究阶段性。

GLP-1 与其它胃部肠激以次如 YY 胺、小肠高高血压以次、胃部泌以次、依赖性促小肠岛以次（GIP）、肠促小肠酶胺、小肠泌以次，血管壁活性肠胺（VIP）以及卵巢腺苷酸环化酶介导胺（PACAP）的为基础显然增大 GLP-1 降很低高血压和运动量的震荡。基于肠促小肠以次放射治疗在其它教育领域的应用领域也受到越来越多的非议，如 1 M-乳癌、淀粉代谢间歇性、肥大、多囊卵巢遗传性、非酒精性糖类性眼疾（NAFLD）和非酒精性糖类高血压（NASH）、甚至脑帕金森氏症病症等各个方面。

因此，在不曾来几年基于肠促小肠以次的放射治疗显然极为之外 2 M-乳癌。这短文是 Diabetologia 杂志「不曾来 50 年」活动纽约时报系列当中的一篇，以欢度 Diabetologia 杂志开办五十周年（1965–2015）。

基于肠促小肠以次放射治疗的「前所世和今生」

基于肠促小肠以次放射治疗的转型是降淀粉新止痛物基石科学研究极为最终且具有代表性的例证。在人体科学研究当中注意到，类固醇和麻醉后小肠岛以次新陈代谢的增大量全然相同，随后注意到这一成因的原因是肠促小肠以次 GIP 和 GLP-1 的关键作用。科学研究者催化和制备了这些胺激以次并通过麻醉至 2 M-乳癌病人，由此注意到了 GLP-1 的降淀粉活性。后来，DPP-4 肽被获知为提高小分子 GLP-1 的适当简而言之。

时至今日，有全然相同类M-的 DPP-4 肽可以可用，尽管其构件和止痛代动力学相当某种程度区别，但这些中间体的止痛效学物理性质和医学大体上相近。各种 GLP-1 嘌呤已换用全然相同的延长方式上（如互换、糖类酸侧链、共价氨酸核酸以及制备基于微球的缓效药品）。

一般而言，GLP-1 嘌呤可以包含短效（主要操控餐后高血压）和长效（24 两星期需有活性、主要操控耐受高血压及提高餐后高血压波动）两种药品。全然相同 GLP-1 嘌呤和 DPP-4 肽的物理性质使得基于肠促小肠岛以次的放射治疗愈来愈为人性化。

基于肠促小肠以次放射治疗的前所景：以外需见到的

GLP-1 肽对乙酰氨基酚教育领域近期的转型主要集当中在长效药品（即每周或愈来愈间歇口服一次）和愈来愈加便利的给止痛系统构件设计及口服用者设备。以外，各种一周一次 GLP-1 肽对乙酰氨基酚之前被仿效或处于医学检验阶段性。鉴于其放射治疗阳台狭窄，假设为降淀粉功效和胃部肠胃部副关键作用之间的平衡，比起现有的中间体，不曾来的长效 GLP-1 肽对乙酰氨基酚大幅提高治果而副关键作用提高确实不太显然。

其它最主要腹膜脑的微M-阻绝泵，需连续 6 个月或愈来愈间歇被囚阿尔弗雷德那胺。另外，有些东欧国家有 GLP-1 嘌呤和基石小肠岛以次以一般来说比例混的重新组合剂。这种混药品与个别中间体比起竞争者在于连续性上能愈来愈好地操控血浆铁离子（HbA1c）且较 GLP-1 肽对乙酰氨基酚单止痛放射治疗恶心副关键作用显现出现率愈来愈很低。

与开发长效中间体/药品的转型趋势相对应，全面性探讨其放射治疗发展前所景甚至短效 GLP-1 嘌呤对于操控餐后高血压也将带进版块。不曾来中间体的同位素较短效药品愈来愈短仅有 1 ~2 h，这些中间体显然作为长效 GLP-1 肽对乙酰氨基酚或嘌呤对基石小肠岛以次放射治疗的补充。短效 GLP-1 嘌呤的一个不同之处是恶心和呕吐的显现出现率愈来愈高。以外，一周一次的类固醇 DPP-4 肽也正在科学研究当中。

基于肠促小肠以次放射治疗的前所景：以外还不曾见到的

给止痛的新简而言之

麻醉 GLP-1 需全然使高血压恢复正常，且 GLP-1 嘌呤具有强于的降高血压震荡，但皮射仍不能使许多病人高血压恢复正常。经过DPP-4 肽放射治疗，HbA1c

其它给止痛分析方法最主要：喷出药品，但胃部当中 GLP-1 的局部增殖震荡显然限制这种分析方法；口腔或直肠给止痛，过去之前相当某种程度探讨，但不太显然在医学实践当中应用领域；GLP-1 必要进入人体循环系统构件设计（如腹腔或麻醉）的给止痛简而言之在不曾来显然需全面性探讨。

弱化小分子 GLP-1 新陈代谢是不曾来或许探讨的作法。以外针对肠胃部 L 线粒体 G 复合物氨酸肽（GPR 40，GPR 119 和 GPR 120）的作法仅有仅有需操控高血压，但操控高血压适当的中间体人身有效性差。其它选取最主要糖类预负荷，主要是复合物质化学微粒。事实上，减重做疗程小分子 GLP-1 含量增大了约 5 – 10 倍，这强烈支持者诱导小分子 GLP-1 新陈代谢的理应，但是以外还不曾注意到理想的诱导 L 内皮线粒体 GLP-1 的分析方法。

可以想象，在不曾来 50 年，基因放射治疗显然超越一个较广的医学应用领域高水平。通过基因放射治疗技术，小肠高高血压以次原通过基因放射治疗技术（如借助于腺病毒）集中于到其它类M-的线粒体显然会随之而来小分子 GLP-1 新陈代谢增高。

GIP 肽对乙酰氨基酚和拮抗剂

由于其需弱化餐后诱导小肠岛以次新陈代谢的认知关键作用，GIP 已被视为作为一个潜在的降淀粉止痛物。然而，全然相同于 GLP-1，GIP 在 2 M-乳癌病人当中促小肠岛以次新陈代谢关键作用极为相对来说，甚至有报导 GIP 需增大小肠高高血压以次高水平。在高高血压动物模M-当中，化学修饰的 GIP 嘌呤具有一定的降高血压震荡，但并未在 2 M-乳癌病人当中同步进行测试者。

同时，在啮齿动物模M-当中，GIP 拮抗剂需提高小肠岛真挚阻止肥大转型，但比方说地，这类铋也已为不曾在乳癌或肥大病人当中同步进行测试者。鉴于 GIP 在促成小肠岛以次新陈代谢和糖类沉积各个方面存在部分无论如何的震荡，我们不能信服 GIP 肽对乙酰氨基酚或拮抗剂能发挥放射治疗关键作用。

双/核酸

除了 GLP-1 ， GIP 和其他胺类激以次也有降淀粉关键作用。在动物模M-当中，介导小肠高高血压以次肽需提高肥大和小肠岛以次抵抗。虽然 GIP 和小肠高高血压以次在 2 M-乳癌和肥大病人当中的医学放射治疗当中确实并未平庸显现出足够的证据，但在随即的将来这些激以次与 GLP-1 联用显然带进一种新的放射治疗作法。通过产生混胺，各种肽可以核酸介导或阻断。如胃部泌酸通气以次不仅有能介导 GLP-1 也能介导小肠高高血压以次肽。混胺的催化使止痛物对全然相同肽的敏感性最优化。

三重对乙酰氨基酚可关键作用于 GLP-1、GIP 和小肠高高血压以次肽。仅有仅有来说，协同胺的关键作用不应极佳，然而，由于个体激以次关键作用的复杂某种程度以及每种胺副关键作用的发散，缩减混胺构件使运动量和高血压操控超越最佳功效仍具有一定的终究。另外的一个终究是医学前所科学研究向医学科学研究的发挥作用，由于存在物种的区别，在人体当中需缩减与全然相同肽敏感性之间的平衡以超越最佳功效。

来自肠胃部的其它止痛物放射治疗内源性

尽管 GIP 和 GLP-1 已被获知为最重要的具有肠促小肠以次关键作用的激以次，其它肠胃部是从的微粒也参与了淀粉和能量二阶通气，从而带进不曾来的放射治疗内源性。如是从于 L 线粒体的激以次胺 YY（PYY）具有强于的选取性皮质醇的震荡，显然为放射治疗肥大和 2 M-乳癌共享另外的简而言之。无论如何，由胃部ε内皮线粒体的生长以次，需促成无家可归。

因此，拮抗生长以次的关键作用显然带进降很低运动量的适当作法。其他胃部肠激以次，如胃部泌以次、小肠泌以次、大肠挤压以次、血管壁活性肠胺以及卵巢腺苷酸环化酶介导胺在认知含量下可以诱导小肠岛以次新陈代谢。因此，仅有仅有这些激以次可以用于 2 M-乳癌的放射治疗。

近期有科学研究表明，高含量胆汁酸与 GLP-1 含量增大和高血压提高有关，显然是通过特异性肠胃部内新陈代谢 L 线粒体的 FXR 和 TGR5 发挥关键作用。因此，这些肽也显然带进通过增大 GLP-1 的新陈代谢超越放射治疗目的的潜在内源性。仍要，越来越多的证据表明肠胃部肠胃部的改变需影响小肠岛真挚和代谢。因此，通气肠胃部细菌的组成也显然带进不曾来 2 M-乳癌的放射治疗作法。

从减重疗程放射治疗经验当中注意到的止痛物放射治疗作法

有大量 2 M-乳癌病人通过外科疗程使乳癌加重，因此，有医生提显现出外科疗程可以作为 2 M-乳癌病人甚至一些强迫症肥大病人的利于的放射治疗作法。但难以实现介入放射治疗三道疗程期的发病率可能会、吸取不好及其它并发症，我们深信在不曾来 50 年减重疗程将继续转型带进一种较广应用领域放射治疗大分析方法。然而，以外的减重疗程需指导之后的科学研究，即复制术后体内的的激以次变化情况的止痛物放射治疗作法。

到以外为止，科学研究重点在于肠促小肠以次 GIP 和 GLP-1。探讨减重做疗程乳癌加重的必要显然有助于具体其它潜在的偏向放射治疗作法的因以次。这些必要最主要胃部肠激以次新陈代谢的改变、胃部肠胃部吸取和胆汁酸新陈代谢以及肠胃部肠胃部的变化。此外，肠胃部新陈代谢的线粒体遗传微粒，如成纤维线粒体生长遗传微粒 19 和 21，显然特异性减重做疗程高血压的提高。可用止痛理学分析方法认显现出疗程随之而来其它遗传微粒的变化显然会全面性帮助提高高血压和运动量。

基于肠促小肠以次放射治疗的人身安全问题

关于诱导心动过速（仅有 GLP-1 肽对乙酰氨基酚）的长时间人身有效性，牵涉到小肠腺炎、小肠腺癌、膀胱癌、心脏病、大肠炎和肾脏衰竭（saxagliptin 的一项检验当中）的潜在可能会才有另据。然而，在这各个方面数据仍要仍揭示显现出很差的可能会盈利比。

基于肠促小肠以次放射治疗的不曾来预防性

以外，基于肠促小肠以次的放射治疗主要之外 2 M-乳癌，但各种科学研究之前揭示显现出这些止痛物在其它预防性各个方面有愈来愈为空旷的前所景。基于肠促小肠以次放射治疗不曾来的一个确切预防性为淀粉耐量损害（IGT）或耐受高血压损害（IFG）。才有另据对于肥大和淀粉代谢损害的成年人，GLP-1 肽对乙酰氨基酚需预防乳癌的牵涉到，放射治疗时间至少持续 1 或 2 年。

同时，也有小规模检验定时 DPP-4 肽对淀粉代谢紊乱的个体有潜在的诱因。但 IFG 或 IGT 并未国际上为真正的病因，因而也未常规的止痛物放射治疗指征，这也是这类成年人止痛物放射治疗的主要促使。鉴于乳癌和 IFG/IGT 的假设相当某种程度直觉，这种较绝对的分类分析方法在不曾来需思考。

哺乳期乳癌病史的妇女、多囊卵巢遗传性妇女、其它 2 M-乳癌的高危成年人以及另一类病因 NAFLD 和 NASH 也显然从肠促小肠以次放射治疗当中受益。

以外，肥大的牵涉到和风靡之前超越了病毒性的某种程度。GLP-1 肽对乙酰氨基酚近期在部分东欧国家被核准用于放射治疗肥大，之后也有愈来愈多这各个方面的应用领域。GLP-1 肽对乙酰氨基酚现有的剂量和剂M-能否降很低运动量将表明其为肥大的终身放射治疗分析方法。这种放射治疗的潜在诱因（长时间运动量降很低、阻止乳癌和乳癌并发症最主要全身性意外事件）需在大M-医学检验当中全面性检验。但病因早期的成年人平庸显现出的诱因显然极为在后半期组织重击之前转型到终将时显现出现。

近期的一些科学研究表明，可以作为 1 M-乳癌病人小肠岛以次放射治疗的辅助放射治疗提高病人高血压操控。这种协同放射治疗在不曾来 50 年究竟需继续可用还将相当某种程度不同在其它各个方面究竟相当某种程度改进，如免疫放射治疗或闭环小肠岛以次给止痛系统构件设计。

基于肠促小肠以次放射治疗的各种全身性上集的科学研究以外正在同步进行。如果这些科学研究结果揭示有全身性各个方面的受益，即使高血压未相对来说区别，基于肠促小肠以次的止痛物显然在冠心病放射治疗当中应用领域较广。然而，到以外为止同步进行的全身性上集检验不曾揭示显现出 DPP-4 肽有相对来说的肾脏人身人身安全关键作用，部分原因显然是科学研究构件设计、病人选取和检验持续时间的局限性。长时间放射治疗或 GLP-1 嘌呤究竟也平庸如此过去还已为不确切。

仍要，脑帕金森氏症病症不曾来显然带进基于肠促小肠以次放射治疗的一个预防性。大量的科学研究证实，在阿尔茨海默氏症、帕金森和其他脑帕金森氏症病因的动物模M-当中组织学和基本功能想得到提高。近期，也有另据帕金森病病人的思绪和运动障碍也相当某种程度提高，从而定时基于肠促小肠以次疗法在这一教育领域的放射治疗发展前所景。

如何全面性提高肠促小肠以次教育领域今后的科学研究？

自 GLP-1 首次获知为小肠岛以次促泌剂已过去 30 年。许多认知学的认识和放射治疗分析方法来自于一些基石科学研究。然而，有关 GLP-1 较广的生物学震荡当中许多新问题将在不曾来想得到疑问。不曾来 50 年，我们决心见到愈来愈多基于 GLP-1 及关的胺物理性质的放射治疗分析方法，随着预防性的范三道扩大而仍然最主要降淀粉放射治疗，根据病人的需选取最佳的放射治疗分析方法。过去之前显现出现了许多充满活力的结果，不曾来一些意料之外的注意到显然愈来愈加促成该教育领域的全面性转型。

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编辑： 杨茜