Nat Commun : JAK2V617F 的克隆造血促进食管高压，肺中性粒细胞中 ALK1 上调

左心室较低压（PH）是一种复杂的心大肠疾病，其形态是大肠肺部阻力和左心室阻力降低。 尽管都只在病患和治疗全面官能取得了进展，但 PH 一直是一种严重影响的疾病，再一会引致具较低死亡率的右心衰竭。PH 的组织学形态是小左心室的结构上彻底改变，这与内膜增厚、肌肉简化和丛状病变的形成有关。 肿瘤 (BM) 新创的祖细胞内以及肺部周围炎官能疾病增生有助于左心室彻底改变的过程。肿瘤增生官能 (MPN)病患者的 PH 引发率低于一般青年人，并且在 MPN 病患者里判读到因心肺部疾病引致的较低死亡率。根据 WHO 诊断分类，PH 包涵五个类。 基于上述判读，MPN 特别 PH 被归类为 WHO 第V 小组（较少研究成果），这是一个关键官能的互补小组，包涵不清楚的多因素程序。 MPN 包括真官能白血球内增多官能疾病 (PV)、细菌官能血小板增多官能疾病 (ET) 和细菌官能肿瘤纤维简化 (MF)，其形态是开花结果肿瘤细胞内的慢官能可借，而肿瘤可借变异是由 JAK2、CALR 和 MPL 的生殖细胞内基因突变转子的。在 MPN 里，JAK2V617F 是 JAK2 里的一种启动时生殖细胞内基因突变，是最；也判读到的转子基因突变； 它已在超过 95% 的 PV 病患者以及 50-60% 的 ET 和细菌官能 MF 病患者里判读到。 JAK2V617F 引致 JAK-STAT 通路的细胞内因子非依赖官能启动时，引致开花结果髓细胞内可借。 MPN 病患者；也体现不止脊柱和动脉肺部并发官能疾病。特别是，与具其他转子基因突变的病患者相比较，具 JAK2V617F 的 MPN 病患者敬示不止更较低的肺部并发官能疾病引发率。然而，沃克官能骨髓与 PH 里 JAK2V617F 的程序特别官能尚未探究。 研究成果设计思路： 为了理解 JAK-STAT 通路在 PH 蓬勃发展里的参与，将孩童野生型 (WT) C57BL/6 J 激素去除于慢官能诱发 (10% O2)，全大肠匀浆而非除去细胞内上的 STAT3 磷酸简化水平敬着降低，声称 JAK-STAT 启动时可能在慢官能诱发可借的 PH 里发挥组织学生理关键作用。为了探究 JAK2V617F 表达对 PH 发病程序的影响，该研究成果使用了 Jak2V617F21 在去除于；也氧或慢官能诱发后转端粒酶 Jak2V617F21 的雌官能激素。在；也氧去除后，与 WT 同窝仔鼠相比较，JAK2V617F 激素的白细胞内和血小板除此以外敬着更较低，声称 JAK2V617F 激素的 MF 样变异。JAK2V617F 激素体现不止大肠肺部统计分析方法，牵动着慢官能诱发后大肠肺部周围里官能巨噬细胞内增生降低。该研究成果整整研究成果了骨髓细胞内沃克，扫描是否通过 BM 超级任天堂（BMT）促进了 PH 的蓬勃发展。将来自 JAK2V617F 激素或相符合 WT 激素的NADPH BM 细胞内注射到经灾难官能辐射的抗原 WT 激素里，以便抗原激素具 WT 大肠。值得注意的是，与其他小组相比较，叛离慢官能诱发的 JAK2V617F-BMT 激素大肠里的弹官能蛋白酶活官能、里官能巨噬细胞内特别趋简化因子和趋简化因子抗原以及细胞内因子敬着上升。为了在左心室彻底改变里对空投 JAK2V617F 的 BM 新创骨髓细胞内顺利完成可视简化和进一步密切特别，该研究成果通过将 JAK2V617F 激素与 CAG-EGFP 激素官能状产生了双种质激素（JAK2V617F/CAG-EGFP 激素）。将来自 JAK2V617F/CAG-EGFP 激素或相符合 WT/CAG-EGFP 同窝仔鼠的 BM 细胞内超级任天堂到经致死照射的 WT 激素里。在 BMT 去除于慢官能诱发 3 时才，免疫染色敬示 GFP+ 细胞内在超级任天堂了来自 JAK2V617F/CAG-EGFP 激素（JAK2V617F-GFP-BMT）的 BM 细胞内的 BMT 抗原的左心室区域里大量积累。 整整使用不同比率的 WT-GFP 或 JAK2V617F-GFP BM 细胞内和从未 GFP BM 细胞内的 WT 的硫酸顺利完成了竞争官能超级任天堂。在相符合非竞争官能小组里，流式细胞内术敬示，与 100% WT-GFP-BMT 和 100% JAK2V617F-GFP- 4 周时相比较，血液循环里 CD45+ 肝细胞内 GFP+ 细胞内评估的混合体震荡在 8 周时敬着上升。 整整研究成果从 WT-GFP-BMT 和 JAK2V617F-GFP-BMT 激素的大肠和血液循环里除去不止细胞内一小，在 BMT 后 8 周具 1-19% 的混合体震荡。 JAK2V617F-GFP-BMT 激素 Ly6G+ 里官能巨噬细胞内里 GFP+ 细胞内的比率在大肠里敬着低于血液循环里，而 WT-GFP-BMT 激素在大肠和血液循环里的比率从未差异。为了探究空投 JAK2V617F 的 BM 新创的里官能巨噬细胞内如何与 PH 蓬勃发展有因果关系的潜在程序，通过 RNA 核酸在来自 BM、外周血 (PB) 和大肠的分选 Ly6G+ 细胞内里对里官能巨噬细胞内的几个分简化阶段顺利完成了端粒酶谱统计分析JAK2V617F 激素与 WT 激素的比较。基因集非金属统计分析敬示，与 WT 激素相比较，JAK2V617F 激素里官能巨噬细胞内分简化的每个阶段的经典 IL6-JAK-STAT3 通路以外上调。 为了研究成果 JAK2V617F 对 ACVRL1 的依赖官能程序，统计分析了杂合 JAK2V617F 敲入 (JAK2V617F/+) HCT116 细胞内系。与 JAK2+/+ 细胞内相比较，JAK2V617F/+ 细胞内里 STAT3 的磷酸简化水平敬着上升。该研究成果统计分析了 ALK1 的抑制是否可以改善 JAK2V617F 激素里慢官能诱发可借的 PH。 K02288，一种 ALK1/230,31 的简药理学抑制剂，明敬降低了慢官能诱发去除的 JAK2V617F 大肠以及 JAK2V617F/+ HCT116 细胞内里 Smad1/5/8 的磷酸简化水平。为了探究 PH 里 JAK2V617F 沃克骨髓的诊断特别官能，该研究成果前瞻官能地募兵了 PH 病患者，并通过基因突变特异官能定量 PCR 统计分析检查了 70 名 PH 病患者里 JAK2V617F 沃克骨髓的患病率 。引人注目的是，我们发现 7.1% 的 PH 病患者（n = 5）在外周白细胞内里敬示 JAK2V617F 生殖细胞内基因突变，敬着低于年龄和同官能恋匹配的相符合受试者。这些数据声称，无论血细胞内除此以外或 PH 严重影响程度如何，JAK2V617F 的沃克骨髓与该特异官能空投者里 PH 的引发和蓬勃发展有关。 文章不止处：Kimishima Y, Misaka T, Yokokawa T, Wada K, Ueda K, Sugimoto K, Minakawa K, Nakazato K, Ishida T, Oshima M, Koide S, Shide K, Shimoda K, Iwama A, Ikeda K, Takeishi Y. Clonal hematopoiesis with JAK2V617F promotes pulmonary hypertension with ALK1 upregulation in lung neutrophils. Nat Commun. 2021 Oct 26;12(1):6177. doi: 10.1038/s41467-021-26435-0. PMID: 34702814.